Revisión

Traducción y Comentarios: Dra. Maria Soledad Vallejo¹ 

Abstract

La menopausia constituye una transición biológica marcada por el cese de la función ovárica y profundos cambios hormonales, que desencadenan una cascada de alteraciones fisiopatológicas con repercusiones multisistémicas. Desde el punto de vista celular, el déficit de estrógenos y testosterona, junto con el aumento de FSH, favorece un estado de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y acortamiento de los telómeros, procesos comunes al envejecimiento celular que repercuten en la homeostasis global.

La disminución de estrógenos afecta al sistema nervioso central, alterando la homeostasis de las neuronas hipotalámicas que regulan la temperatura, lo que se traduce en síntomas vasomotores. Asimismo, el déficit hormonal impacta en los circuitos neuronales relacionados con la cognición y la memoria, contribuyendo a un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia. A nivel óseo, el hipoestrogenismo acelera la resorción y predispone a osteoporosis y fracturas. En el ámbito cardiovascular, la pérdida de la protección estrogénica incrementa los factores de riesgo y la severidad de los eventos coronarios en mujeres postmenopáusicas.

Por ello, la menopausia no debiera ser considerada como un conjunto de síntomas, sino más bien como un deterioro celular sistémico que afecta múltiples órganos, deteriorando la calidad de vida y aumentando el riesgo de enfermedades crónicas. La terapia hormonal de la menopausia, especialmente si se inicia antes de los 60 años o dentro de los 10 años del inicio de la menopausia, puede mitigar estos trastornos, mejorando la calidad de vida y reduciendo el riesgo de enfermedades crónicas, siempre bajo una adecuada selección individual y seguimiento médico.

I. Introducción

La menopausia es un proceso biológico que marca el cese irreversible de la función ovárica y se manifiesta clínicamente por la desaparición definitiva de las menstruaciones. Este evento se acompaña de una profunda disminución de las concentraciones séricas de estrógenos y progesterona, junto con un descenso más gradual de andrógenos como la testosterona y un marcado aumento de FSH. Estos cambios hormonales desencadenan una compleja cascada de alteraciones fisiopatológicas que afectan múltiples sistemas, contribuyendo a un deterioro global de la calidad de vida y a un mayor riesgo de enfermedades crónicas¹.  En este artículo se revisan los mecanismos celulares y moleculares implicados en la menopausia, incluyendo el impacto de la disminución de estrógenos y testosterona y el aumento de FSH, así como los efectos comunes observados en distintos tipos celulares, como el incremento del estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y el acortamiento de los telómeros. Asimismo, se analizan las principales manifestaciones clínicas derivadas de estas alteraciones y la evidencia actual sobre los beneficios y limitaciones de la terapia hormonal de la menopausia.

II. Efectos celulares y moleculares del déficit hormonal postmenopáusico

1. Déficit de estrógenos

Los estrógenos ejercen su acción a través de y receptores nucleares (ERα, ERβ) y de membrana (GPER1), con efectos genómicos y no genómicos². Su pérdida interrumpe rutas críticas de señalización intracelular, incluyendo aquellas relacionadas con la biogénesis mitocondrial, la regulación del metabolismo energético y la respuesta antioxidante. A nivel mitocondrial, los estrógenos estimulan la expresión de PGC‑1α (un regulador de la actividad mitocondrial) y estrogen-related receptors (ERRs), fundamentales para la producción de ATP y el mantenimiento del equilibrio oxidativo³. La deficiencia estrogénica provoca disfunción mitocondrial, acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y daño oxidativo al ADN, favoreciendo la apoptosis celular y el envejecimiento prematuro⁴.

En un estudio de medicina experimental realizado en conejas, diseñado para simular los efectos de la menopausia sobre los niveles séricos de antioxidantes (TRAP, Total Radical-trapping Antioxidant Parameter), se observó que la castración reducía dichos niveles a menos de la mitad. La administración de estrógenos consiguió restaurarlos casi por completo, alcanzando concentraciones apenas inferiores a las registradas antes de la castración (Fig 1)⁵.

Fig 1. Niveles de antioxidante en conejas castradas

La disminución de estrógenos durante la menopausia favorece la activación del inflamasoma, un complejo proteico intracelular que forma parte del sistema inmunitario innato. Este complejo detecta señales de daño o infección y desencadena la respuesta inflamatoria mediante la producción de interleucinas, como IL-1β e IL-18, y la inducción de un tipo de muerte celular denominada piroptosis. En condiciones normales, los estrógenos inhiben la activación del inflamasoma, reducen la producción de estas interleucinas y limitan la piroptosis. Sin embargo, tras la menopausia esta regulación se pierde, lo que resulta en una mayor liberación de citocinas proinflamatorias y en el establecimiento de un estado inflamatorio crónico de bajo grado (inflammaging)⁶. Este microambiente inflamatorio y oxidativo, gatillado por el déficit de estrógenos, acelera procesos de envejecimiento y aumenta la susceptibilidad a enfermedades crónicas. Este entorno inflamatorio contribuye a la pérdida neuronal, la fragilidad ósea y la disfunción endotelial

Fig 2. Los estrógenos modulan los inflamasomas, pudiendo inhibir o activar su función. Tanto el exceso como la deficiencia de estrógenos estimulan NLRP3, que, mediante ASC (proteína asociada a apoptósis) y la activación de caspasa‑1, genera formas maduras de IL‑1β, IL‑18 y GSDMD (proteína que induce piroptosis), desencadenando inflamación y piroptosis.

Otro efecto relevante del hipoestrogenismo posmenopáusico es su impacto sobre la longitud de los telómeros, considerados biomarcadores de envejecimiento biológico. Los estrógenos ejercen un efecto protector sobre los telómeros al estimular la actividad de la telomerasa y reducir el daño oxidativo al ADN⁷. Tras la menopausia, la disminución de estrógenos se asocia con una menor actividad de la telomerasa y un acortamiento acelerado de los telómeros, fenómeno exacerbado por el aumento del estrés oxidativo propio de esta etapa⁸. Diversos estudios han demostrado que las mujeres posmenopáusicas presentan telómeros más cortos que las mujeres premenopáusicas, hallazgo que se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y deterioro cognitivo^9,10.

Resumiendo, la menopausia desencadena una cascada de disfunciones celulares que incluyen alteraciones mitocondriales, aumento del estrés oxidativo, activación del inflamasoma y acortamiento de los telómeros, lo que incrementa la vulnerabilidad a enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y deterioro cognitivo. En conjunto, estas evidencias posicionan a las hormonas ováricas como moduladores esenciales de la homeostasis celular y del ritmo de envejecimiento.

2. Rol de la hormona folículo‑estimulante (FSH)

La hormona folículo-estimulante (FSH) es reconocida clásicamente por su función reproductiva, al estimular el desarrollo folicular en el ovario y promover la síntesis de estrógenos en las células de la granulosa. Con el hipoestrogenismo menopáusico, se pierde el retrocontrol negativo sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, lo que conduce a un aumento significativo de las concentraciones séricas de FSH. En la última década se ha evidenciado que la FSH ejerce efectos extragonadales relevantes, actuando directamente sobre el hueso, el tejido adiposo y el hígado¹¹. Niveles elevados de FSH, característicos de la perimenopausia y la postmenopausia, se han asociado con procesos vinculados al envejecimiento biológico. Entre estos efectos destacan la estimulación de la osteoclastogénesis y el incremento de la resorción ósea de manera independiente de los estrógenos, lo que contribuye al aumento del riesgo de osteoporosis postmenopáusica¹². De manera concomitante, la FSH favorece la acumulación de grasa visceral, la resistencia a la insulina y alteraciones del perfil lipídico, potenciando así el riesgo metabólico y cardiovascular en la mujer¹³.

Evidencias recientes sugieren una posible asociación entre la hormona folículo-estimulante (FSH) y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los datos disponibles indican que FSH no actúa de manera aislada en la promoción de esta patología, sino que interactúa con múltiples procesos biológicos. Entre ellos se incluyen la neuroinflamación, la acumulación de lípidos y las alteraciones vasculares, que en conjunto pueden favorecer la neurodegeneración. Además, FSH se vincula con otros moduladores del envejecimiento cerebral, como la obesidad, la disbiosis de la microbiota intestinal, la disfunción de la autofagia y el propio proceso de envejecimiento, configurando un entorno que facilita tanto la aparición como la progresión de la enfermedad de Alzheimer¹⁴.

La FSH emerge como un mediador clave en procesos óseos, metabólicos y posiblemente neurodegenerativos en la mujer posmenopáusica. Su papel va más allá de la reproducción y sugiere nuevas oportunidades para la prevención y el tratamiento de comorbilidades asociadas al envejecimiento.

3. Disminución de testosterona

La evaluación de los cambios en los niveles de testosterona en mujeres durante la menopausia requiere cautela, dado que las técnicas de medición empleadas en la práctica clínica presentan una fiabilidad limitada¹⁵. En la actualidad, la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) se considera el método de referencia para la determinación precisa de testosterona. Estudios que utilizan esta tecnología han demostrado que las concentraciones de testosterona en mujeres posmenopáusicas corresponden aproximadamente a dos tercios de las observadas en mujeres premenopáusicas, mientras que los niveles de dihidrotestosterona se reducen a menos de la mitad tras la menopausia¹⁶.

Aunque los niveles de testosterona no descienden tan bruscamente como los estrógenos durante la menopausia natural, su reducción progresiva, junto con el hipoestrogenismo, impacta de manera significativa en la función sexual, la masa muscular y la salud ósea. En el ámbito de la sexualidad, se ha establecido que la terapia estrogénica alivia los síntomas vaginales, pero no mejora el deseo sexual. Este último se ha asociado con la testosterona; no obstante, la relación entre el deseo sexual y las concentraciones séricas de testosterona es inconsistente. A pesar de ello, múltiples ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que la administración de testosterona transdérmica puede mejorar levemente la función sexual en mujeres posmenopáusicas¹⁷. Respecto al tejido muscular y adiposo, niveles más elevados de testosterona biodisponible se correlacionan con una mayor masa muscular apendicular, mientras que la testosterona total muestra una asociación inversa con el porcentaje de grasa corporal¹⁸. En cuanto al tejido óseo, concentraciones séricas más altas de testosterona total se han asociado positivamente con la densidad mineral ósea lumbar en mujeres posmenopáusicas de mediana edad¹⁹.

En conjunto, la evidencia sugiere que la testosterona desempeña un papel relevante en la salud sexual, muscular y ósea de la mujer posmenopáusica. No obstante, su medición y su uso terapéutico deben ser cuidadosamente evaluados, considerando la limitada correlación entre niveles séricos y síntomas clínicos.

III. Consecuencias clínicas del déficit hormonal

IIIa. Consecuencias a corto plazo

Los déficits hormonales descritos previamente tienen repercusiones clínicas que afectan múltiples sistemas y determinan la salud a corto y largo plazo de la mujer. La caída de estrógenos se traduce en una serie de síntomas inmediatos, así como en cambios fisiopatológicos que incrementan el riesgo de enfermedades crónicas en la postmenopausia.

En el corto plazo, la gran mayoría de las mujeres experimenta síntomas menopáusicos. En la Tabla 1 se presenta la prevalencia y la severidad de diversos síntomas climatéricos, evaluados mediante la escala MRS en un estudio que incluyó a 8.373 mujeres de 40 a 59 años de edad de 12 países latinoamericanos²⁰. Globalmente, el 90.9 % de las participantes reportaron al menos un síntoma climatérico, y en el 24.9 % de los casos, la intensidad de estos síntomas fue severa (puntaje 3 o 4 en la escala MRS). Los síntomas más frecuentes fueron el dolor musculoesquelético, la fatiga física y mental, y el estado de ánimo deprimido. Si bien los bochornos y la sudoración nocturna son los síntomas que más comúnmente médicos y pacientes asocian a la menopausia, no figuran entre los más prevalentes en esta población. A nivel genitourinario, el déficit estrogénico provoca el llamado síndrome genitourinario de la menopausia (SGM)²¹, que incluye sequedad vaginal, dispareunia, prurito y síntomas urinarios como urgencia, disuria y mayor susceptibilidad a infecciones urinarias. Estos síntomas pueden impactar de forma significativa la función sexual y la calidad de vida de la mujer, y tienden a ser progresivos si no se tratan.

En los últimos años ha cobrado relevancia el término “niebla mental”, utilizado para describir una sensación subjetiva de confusión, lentitud en el pensamiento y dificultad para concentrarse o recordar información. Este fenómeno se ha observado con frecuencia en mujeres de mediana edad durante el climaterio, aunque también se ha relacionado con la fatiga y el estrés. Quienes lo experimentan suelen describir una sensación de “desconexión” o de tener la mente nublada, lo que puede interferir significativamente con el desempeño de las tareas cotidianas²².

Los síntomas menopáusicos y la “niebla mental” pueden comprometer el rendimiento laboral de las mujeres. Un estudio recientemente aceptado para publicación en Menopause realizado en más de 3.500 mujeres latinoamericanas de 40 a 60 años analizó la relación entre la severidad de estos síntomas y el desempeño en el trabajo²³. Aquellas con síntomas severos presentaron mayor frecuencia de licencias médicas, más consultas de salud y una percepción marcada de menor productividad. El análisis multivariado confirmó que la sintomatología severa se asocia de manera independiente con mayor ausentismo, incremento de visitas médicas y peor desempeño laboral. En conjunto, estos resultados evidencian un impacto sustancial de la menopausia severa en la productividad y en la permanencia en el trabajo.

IIIb. Consecuencia a largo plazo

En conjunto, las consecuencias clínicas del déficit hormonal de la menopausia trascienden los síntomas inmediatos y abarcan un espectro de complicaciones metabólicas, cardiovasculares, musculoesqueléticas y neurocognitivas que requieren un abordaje integral y estrategias preventivas personalizadas para proteger la salud a largo plazo de la mujer.

Las consecuencias a largo plazo de la menopausia incluyen una aceleración en la pérdida de masa ósea, con el consiguiente incremento del riesgo de osteoporosis y fracturas por fragilidad. El 0.68; IC 95 %: 0,48-0,96). En cambio, este beneficio no se observó en mujeres de mayor edad ni en aquellas con más de 10 años de postmenopausia (OR 1.03; IC 95 %: 0.91-1.16)²⁴.

Un fenómeno similar al descrito para la enfermedad coronaria, conocido como “ventana de oportunidad”, también se ha observado en el riesgo de demencia. El Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), un subestudio del WHI, evaluó a aproximadamente 7.500 mujeres de 65 años o más con el objetivo de investigar el efecto de la terapia hormonal sobre la incidencia de demencia. Los resultados mostraron que ni la terapia combinada de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona ni la terapia con estrógenos solos redujeron el riesgo de demencia. Por el contrario, se observó un incremento en su incidencia: el riesgo se duplicó en el grupo que recibió estrógeno más progestágeno y aumentó alrededor de un 50 % en el grupo que recibió estrógeno solo. Este aumento fue estadísticamente significativo en el ensayo con hueso trabecular es particularmente sensible a la deprivación estrogénica, lo que explica la rápida disminución de la densidad mineral ósea en los primeros años posteriores a la menopausia²⁵.

A nivel cardiovascular, la deprivación hormonal propia de la menopausia se asocia a un perfil lipídico más aterogénico, incremento de la resistencia a la insulina y disfunción endotelial, factores que en conjunto contribuyen a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, principal causa de morbilidad y mortalidad en mujeres postmenopáusicas²⁶.

Asimismo, el déficit hormonal impacta en la composición corporal, favoreciendo el aumento de grasa visceral y la pérdida de masa muscular, lo que eleva el riesgo de sarcopenia, síndrome metabólico y deterioro funcional en la edad avanzada²⁷. Estudios recientes también señalan que la menopausia temprana podría asociarse con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia²⁸. Esta relación es biológicamente plausible, dado que los estrógenos ejercen efectos neurotróficos al promover la sinaptogénesis y la plasticidad neuronal, proteger frente al estrés oxidativo y mantener el volumen del hipocampo y la corteza cerebral²⁹.

IV Terapia hormonal de la menopausia (THM)

Entre los beneficios más reconocidos de la terapia hormonal de la menopausia (THM) destaca su alta eficacia para aliviar los síntomas vasomotores, incluyendo sofocos, sudoraciones nocturnas, alteraciones del ánimo e insomnio. Al mitigar estos síntomas, muchas mujeres experimentan una notable mejoría en su bienestar psicológico, en la calidad de sus relaciones sociales y en su vida sexual, lo que se traduce en una mejor calidad de vida global³⁰. Otro beneficio ampliamente documentado es su capacidad para frenar la acelerada pérdida de masa ósea que ocurre tras la menopausia, disminuyendo así el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera³¹.

Los efectos cardiovasculares de la terapia hormonal de la menopausia (THM) han sido objeto de amplio debate. Los resultados iniciales del estudio Women's Health Initiative (WHI) mostraron un aumento del riesgo de enfermedad coronaria en las mujeres que recibieron estrógenos conjugados equinos combinados con acetato de medroxiprogesterona (HR 1.29; IC 95 %: 1.02-1.63)³². En contraste, en el brazo del estudio que evaluó únicamente estrógenos, el riesgo fue menor (HR 0.91; IC 95 %: 0.75-1.12), lo que sugiere que el efecto adverso podría atribuirse principalmente a la medroxiprogesterona. Un análisis estratificado por edad dentro del mismo estudio reveló una tendencia a menor riesgo de enfermedad coronaria en las mujeres menores de 60 años que usaban estrógenos (HR 0.56; IC 95 %: 0.30-1,03), aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística debido al reducido número de eventos en este grupo etario (n = 16)³³.

Otros estudios han señalado que la THM podría ejercer un efecto protector sobre la salud cardiovascular cuando se inicia de manera temprana. Un metanálisis que incluyó 23 ensayos clínicos con un total de 39.049 mujeres y un seguimiento acumulado de 191.340 años-paciente, demostró que la THM se asoció con una reducción significativa de los eventos de enfermedad coronaria en mujeres menores de 60 años o con menos de 10 años desde la menopausia (OR terapia combinada, pero no en el de estrógeno solo^34,35. Sin embargo, estudios observacionales más recientes sugieren que, cuando la terapia hormonal se inicia antes de los 60 años o dentro de los primeros 10 años posteriores a la menopausia, podría ejercer un efecto protector frente al deterioro cognitivo y reducir el riesgo de demencia, reforzando así la hipótesis de la “ventana de oportunidad” en salud cognitiva³⁶. En igual sentido apunta una reciente revisión sistemática y metanálisis que incluye 3 ensayos controlados aleatorizados, 12 estudios de cohorte y 16 estudios de casos y controles, evaluando 7.710.379 mujeres. Sus resultados muestran que el uso de THM dentro de los 5 años posteriores a la menopausia redujo el riesgo de Alzheimer (RR : 0.70; 0.49-0.99)³⁷.

El uso de testosterona en mujeres postmenopáusicas ha sido objeto de varios estudios que muestran beneficios en ciertos dominios, principalmente el deseo sexual, la satisfacción y bienestar, pero con riesgos que requieren cautela. Una revisión sistemática con más de 5.000 mujeres encontró que la adición de testosterona al tratamiento hormonal mejora significativamente la función sexual (deseo, excitación, orgasmo) y reduce el malestar personal, aunque los efectos sobre la densidad ósea, la masa corporal y otras variables metabólicas fueron menos consistentes³⁸.

V. Conclusiones

Los trastornos hormonales de la postmenopausia son un proceso complejo que trasciende la esfera reproductiva, generando alteraciones en mitocondrias, ADN y telómeros, con efectos sistémicos que incrementan la vulnerabilidad a enfermedades crónicas. La combinación de déficit estrogénico, disminución androgénica y elevación de FSH explica gran parte de las manifestaciones clínicas y metabólicas de esta etapa. Así, la menopausia no es solo un conjunto de síntomas, sino un proceso biológico que refleja un deterioro celular y multisistémico. La terapia hormonal, indicada de forma adecuada, puede mitigar estos cambios, mejorar la calidad de vida y reducir riesgos a largo plazo en mujeres seleccionadas.

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1. Unidad de Climaterio, Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago de Chile.